Thế lực hùng mạnh nhất của đế quốc sau khi Perdiccas chết là Antipatros. Những kẻ thù của Perdiccas đã tập hợp lại ở Triparadisos, chính nơi đây đế chế của Alexandros đã được phân chia (Hiệp ước ở Triparadisus 321 TCN).[10]

Tại Triparadisos, binh lính đã lên kế hoạch nổi dậy làm binh biến và giết chết chủ tướng của họ là Antipatros. Seleukos và Antigonos đã cố gắng ngăn chặn điều này. Được trả công cho việc phản bội Perdiccas, Seleukos nhận được những tỉnh giàu có của Babylon. Quyết định này có thể là ý tưởng của Antigonos. Babylon của Seleukos bị bao quanh bởi Peucestas, phó vương của Ba Tư, Antigenes, phó vương mới của Susiana và Peithon của Media. Babylon là tỉnh giàu có nhất của đế quốc, nhưng sức mạnh quân sự của nó là không đáng kể.[11]

Cuộc chiến Diadochi lần II

Sau khi Antipatros chết năm 319 TCN, Tổng trấn của Media bắt đầu mở rộng quyền lực của mình. Peithon đã tập hợp một đội quân lớn hơn 2 vạn binh sĩ. Peucestas, một tổng trấn khác của khu vực này đã mang theo đội quân của mình để chống lại ông ta. Peithon cuối cùng đã bị đánh bại trong trận đánh tại Parthia. Ông ta rút lui về Media, nhưng kẻ thù của ông đã không đuổi theo và trở lại Susiana. Trong khi đó, Eumenes và đội quân của ông đã đến Cilicia nhưng đã phải lui khi Antiochus tiến tới thành phố. Eumenes và đội quân của ông đã có mặt ở Babylon nhưng Antiochus đã cho ông một đội quân lớn hơn. Peithon ở Media và kẻ thù của ông ta ở Susania, Antigenes, phó vương của Susiana và là chỉ huy của đội quân Argyraspides, đã liên minh với Eumenes. Antiokhos đã ở Cilicia khi trận chiến giữa ông và Peithon bắt đầu.[12]

Peithon đã đến Babylon vào mùa thu hoặc mùa đông năm 317 TCN. Peithon đã bị mất một số lượng lớn quân đội nhưng Seleukos cũng không có nhiều hơn. Eumenes đã quyết định tiến quân đến Susa vào mùa xuân năm 316 TCN. Những phó vương tại Susa đã chấp nhận đề nghị của Eumenes tiến hành cuộc chiến thay mặt cho hoàng tộc chống lại kẻ cướp ngôi Antigonos. Eumenes đưa quân đội của mình 300 stadions xa Babylon và cố gắng băng qua Tigris. Seleukos đã phải hành động. Ông đã gửi 2 tàu Trireme và một vài tàu nhỏ để ngăn cuộc vượt sông. Ông cũng cố gắng để các cựu binh của Argyraspides tham gia cùng với ông nhưng điều này đã không xảy ra. Đồng thời Seleukos cũng đã gửi tin cho Antigonus. Vì thiếu quân, Seleukos thực sự không có kế hoạch để ngăn cản Eumenes. Ông cũng đã mở cửa xả lũ của sông nhưng kết quả đợt lũ lụt cũng không cản được Eumenes.[13]

Vào mùa xuân năm 316 TCN, Seleukos và Peithon đã gia nhập phe Antigonos, người đã để Eumenes tới Susa. Từ Susa, Antigonos đã tới Medina từ nơi đó có thể đe dọa các tỉnh phía đông. Antigonos đã để lại cho Seleukos một đội quân nhỏ để có thể kiềm chế Eumenes tiến tới từ Địa Trung Hải. Sibyrtius, phó vương của Arachosia, nhận thấy tình hình trở nên vô vọng, và đã trở về vùng đất của mình. Quân đội của Eumenes và đồng minh của ông lâm vào tình trạng chia rẽ. Antigonos và Eumenes có hai lần chạm trán vào năm 316 TCN, đó là 2 trận đánh tại Paraitacene và Gabiene. Eumenes đã bị đánh bại và hành hình. Các sự kiện của cuộc chiến tranh Diadochi lần thứ hai cho thấy khả năng của Seleukos là chờ đợi cho đúng thời điểm. Sự tỏa sáng trong các trận chiến không phải là phong cách của ông.[14]

Trốn thoát tới Ai Cập

Antigonos đã ở lại Media trong suốt mùa đông năm 316 TCN, nơi mà người cai trị một lần nữa lại là Peithon. Tham vọng của Peithon về quyền lực ngày càng lớn và ông ta đã cố gắng để có được một phần quân đội của Antigonos cho cuộc nổi dậy sau này của ông. Tuy nhiên, Antigonos đã phát hiện ra âm mưu và hành hình Peithon. Ông ta sau đó đã bổ nhiệm Peucestas là phó vương của Ba Tư. Vào mùa hè năm 315 TCN, Antigonos đến Babylon, ông ta đã được chào đón một cách nồng nhiệt bởi Seleukos. Tuy vậy, tình hữu nghị giữa hai người trở nên lạnh lẽo hơn. Seleukos trừng phạt một trong những sĩ quan của Antigonos mà không cần sự cho phép từ Antigonos. Antigonos trở nên giận dữ và yêu cầu Seleukos phải nộp toàn bộ thu nhập của tỉnh và Seleukos đã từ chối điều đó. Tuy nhiên, ông sợ Antigonos và đã bỏ tới Ai Cập cùng với 50 kị binh. Tương truyền những nhà chiêm tinh Chaldean nói với Antigonos rằng Seleukos sẽ trở thành ông chủ của châu Á và sẽ giết ông ta. Sau khi nghe tin này, Antigonos đã gửi lính đi tìm Seleukos, người đầu tiên đã trốn thoát khỏi Lưỡng Hà và sau đó tới Syria. Antigonos đã cho hành hình Blitor, phó vương mới của Lưỡng Hà vì đã giúp Seleukos. Tính chân thực của lời tiên tri không rõ ràng, nhưng có lẽ một số các giáo sĩ Babylon đã chống lại Seleukos.[15]

Trong lúc Seleukos trốn thoát tới Ai Cập, Macedonia đã trải qua những biến động rất lớn. Kassandros đã sát hại vua Philipos III và vợ ông là Eurydice, và mẹ của Alexandros Đại đế là Olympias. Alexandros IV lúc này vẫn là một đứa trẻ và làm vua dưới sự điều khiển của Kassandros.[16]